小芳老師湊熱鬧 – 來聊聊RWE (TASPOR 2019-01 會訊發表)

【小芳老師碎碎念 – TASPOR篇系列3
蒲若芳
January 2019

小芳老師湊熱鬧 來聊聊RWE

新年快樂!

熱熱鬧鬧的新年假期過了,想到過去這一兩年,最夯的(三個英文字母)名詞就是RWE了,乾脆這一期就來湊個熱鬧聊聊RWE

RWEreal-world evidence的縮寫,常常看到翻成「真實世界證據」 - 但我不喜歡這個翻譯,總覺得「真實」對應的是「虛擬」,「理想」的臨床試驗證據,對應的應該是「現實」世界中產生的證據。有一些機構為RWE下了定義,例如美國FDA,強調RWE是指由傳統臨床試驗之外的來源所得到的證據(derived from sources other than traditional clinical trials);而INAHTA目前正組一個全球的工作小組(task force),由HTA角度出發,討論是否要採同樣的定義來看RWE

其實,決策分析模式的研究者,對使用非傳統臨床試驗的資料並不陌生,甚至可以說更為熟稔 一個計算成本效果的決策分析模式,裡面除了藥品或其他科技的療效結果之外,還需要很多可以反映決策情境的數據,包括人口特性、流行病學特徵、基本照護或原有治療方式的療效、成本、健康生活品質權數等。甚而成本效果分析研究者很早就提出 既然要評估的是現實狀況採用新科技的情況,採用的數據臨床療效(effectiveness)比臨床試驗療效結果(efficacy)更適合。只是很多時候我們無法取得高品質的effectiveness資料 也許是還未在國內上市、或是臨床資料研究設計之限制。

「不過,這些好像跟最近在夯的討論不一樣?」

不急,讓我先分享一下我的一個回憶。201412月我到了好冷好凍的英國伯明罕,參加了當年度NICE TAC Away Day的活動。所有NICE評議委員會(TAC)的委員們齊聚一堂,聯繫感情、吐吐苦水之外,聽聽我們這些外來的和尚(?)說說其他地方怎麼做新科技給付決策,也聽一些統計課程與未來趨勢。那天最後一堂由EMADr. Hans Georg Eichler進行主題演講,題目是「Adaptive pathways to patients; the future for new health technologies?」。他介紹EMA當時針對高度臨床需求(high unmet need)新藥試辦的adaptive pathways。他說,一向以來,查登的許可日對新藥來說,好像是一個神奇的時間點(magic moment - 在那之前,證據永遠不足,在許可日之後,這新藥的效果從此就確立了。但這樣對嗎? 他跟大家解釋,現在對安全性的評估已經有很多方法可以快速地做到,而早點對比較明確、但小範圍的適應症給予許可,一邊收集RWD,對這新藥的資料可以更全面的掌握(請參考圖示。此圖是我們根據他在2012年的一篇文章(Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 426–437)所重製。相關論述請大家去找出他的文章來看。)。這個概念雖好,但是如果這樣改變下去,影響的層面不只是查驗登記的機構,對負責給付及訂價的HTA機構或衛生機關將帶來更大的衝擊,我記得他因此拜託當場的NICE委員們要支持這樣的走向,讓有潛力可以大幅改善病人健康的新藥可以早點被需要的病人用到。


人生有些時候,在後來回想起來,會覺得自己在當時遇見了一個歷史轉折點,這天這場演講就帶給我那樣的感覺。當時的我聽得熱血澎派,聽講的細節一直縈繞於心;回來以後,在隔年五月的一場演講裡還拿出這個經驗跟聽眾分享。其中一張簡報我這樣寫著:
「可以想像的,這個發展必定會帶來不少的挑戰:
目前的體系能承載這些增加的作業嗎?
查登單位及HTA/保險決策單位準備好了要接受觀察性研究結果來下重要決策了嗎?
 如何控制off-label處方?
 新科技該如何訂價?
初期證據較少、適應症較窄、不確定性高
一段時間後,如果證據顯示真的有好的價值,可以提升價錢嗎?
新藥與新醫材又不同。」
大家覺得我的這些問題問的對嗎?

美國FDA很早就針對有高度臨床需求的新藥,有所謂的Accelerated Approval方式可早點核准許可上市。201612月通過的21st Century Cures Act Cures Act)即著眼於此。法案裡面提出的運用RWE協助查驗登記許可決策,並要求FDA要提出各種制度以落實法條理念等,正是過去兩年各界熱中談論RWE的主要因素。

當我們知道了這些背景事件,日後再碰到相關的RWE討論情境,相信大家會跟我一樣,先問「我們現在是在討論哪一類決策問題的RWE?」

是的,愛碎念的小芳老師在此小結一下前面的說明。對於一些特殊新藥,像是腫瘤或罕見疾病的藥物,因為病人有高度需求亟待新藥、如果初步試驗結果很好,就可能在比較少的證據情況下,就讓它以比較窄的許可證範圍加速上市(有些沒做到第三期試驗、有些試驗沒有對照組、或是用替代性指指標);而當廠商再試著尋求擴大適應症時,就可能提出的是RWE證據 這時決策問題是上市許可問題,決策者是查登單位。一向以來都以嚴謹的臨床試驗為唯一決策證據來源的查登單位,要怎樣採用RWE、怎樣看待RWE是很多人,包括產業界、學界等人關注的焦點。

而在下游的保險給付或國家政策決策者(HTApayer/policy maker),接下來會碰到的問題就是,上游決策用比較早期、更少的證據就決定初步適應症範圍的新藥,該怎樣決定給付與否(不確定性更高但對病人很可能有益的新藥;沒有比較療效;如果等證據更完整才給付,是否完全推翻了原來加速通過許可的想法?還是自費沒有關係?)、怎樣訂價(可以預見的未來,就會有更多的適應症來叩關怎麼辦?)?大家一直在討論的登錄系統(registry)架構由誰來建議監管-當然這問題得看誰需要這資料、誰做什麼樣的決策?目前看起來是都有可能同時用在查登(適應症擴增)及給付決定(為減少不確定性而設計類似managed entry agreement)的用途上;這當然就得讓產業界、查登單位、及HTA單位共同頭痛,只有共同承擔了。

講到這裡,還有一個不能忽視的趨勢要考量。風起雲湧、熱鬧無比的RWE討論,其原因除了前面講到的加速新藥審查,還有的就是現今各種跟健康數據電子化、自動化、人工智能、穿戴式…的快速興起。各種數位數據的大量收集快速運用已是趨勢,現在是各自埋頭搶第一的時候。除了不可避免的、商業上的考量,還反映出大家比以往更能理解掌握資訊就是決策的第一步。所以RWE不是只用在查登單位的許可決策、給付單位(HTA機構)的收載決策而已,在藥物研發單位(公司)內運用資訊也已經是不可或缺的了。

Institute for clinical and economic review ICER)及Office of Health Economics OHE)在20183月發表的一份報告裡提及,在美國目前使用RWE的情境有以下六種:

1.     藥物研發 找出該往下研發之標的產品
2.     查登許可
3.     FDA安全性監測(monitoring)及安全性訊號(signals
4.     HTA評估及保險單位的新藥收載決定(initial decisions
5.     HTA評估及保險單位的給付評估(reassessment
6.     以療效為基礎的合約簽訂(outcomes-based contracting
Hampson, et al; 2018

業界的朋友們現在應該很清楚,公司裡的各種要求與新活動,可能或多或少都跟這上面其中一種有關吧?當然這裡的每一種情境都有其特別的背景與方法學及資料需求。這也難怪我們過去一直聽到RWE了,是吧?

前面提到INAHTA的工作小組正在進行全球合作,在本文最後跟大家分享其中的一部分整理結果。如同前面所提,RWE有很多面向、不同參與者,現在大家正在收集各種相關指引。這些指引(還在收集中),分不同的參與者粗列於文後。希望您如果有看到更多的資料,麻煩您回饋給我,我可以再回去與工作小組分享,先謝謝囉!

Key References from Regulatory Agencies
        FDA - Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices
        FDA - Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data
        EMA - Scientific advice on Post-Authorisation Efficacy Studies PAES
        EMA - Guidance for companies considering the adaptive pathways approach

Key References from HTA Agencies
        NICE - DSU Technical Support Document 17: The use of observational treatments to inform the estimates of treatment effectiveness..
        HAS - Les études post-inscription sur les technologies de santé médicaments, dispositifs médicaux et actes
        CADTH - Guidelines for the Economic Evaluation of Health Technologies: Canada
        ZIN - Guideline for the Conduct of Health Economic Evaluations
        CONITEC – Health Technology Performance Assessment HTpA Guidelines

Key references from Initiaves policy-oriented

ISPOR-ISPE Special Task Force:
        Good Practices for Real‐World Data Studies of Treatment and/or Comparative Effectiveness: Recommendations from the Joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on Real‐World Evidence in Health Care Decision Making
        Reporting to Improve Reproducibility and Facilitate Validity Assessment for Healthcare Database Studies V1.0
CTTI:
        Conducting Clinical Trials Using Clinical Observational Registries
ENCePP guidelines:
        Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology Revision 7
IMI-GetReal:
        Methodological guidance, recommendations and illustrative case studies for network meta-analysis and modelling to predict real-world effectiveness using individual participant and/or aggregate data

Key methodology-/ data source-specific references
PARENT JA:
        Methodological guidelines and recommendations for efficient and rational governance of patient registries
EUnetHTA registries checklist tool consultation ongoing
AHRQ:
        Selecting observational studies for comparing medical interventions

        Registries guide 3rd Edition; updates envisioned

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